一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

葡萄牙药理学风险管理研究者所的 van Zeijl 同类型对前列腺癌的（取而代之）专门设计用药展开了管理系统综述，文章发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有多人死去于前列腺癌，其发病多人仍快速增长持续增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年共存多人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年共存多人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，外科手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都不能进一步降低共存多人，必须借助专门设计用药手段。

管理系统靶向用药和抑止大肠杆菌疗法已被属实有效，科学家查找了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除前列腺癌的特别 II/III 期药理学飞行测试，以分析（取而代之）专门设计用药对预防性前列腺癌的。

专门设计用药

专门设计用药的药理学飞行测试主要集中所在移出上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存多人 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分药理学飞行测试针对预防性 II 期病患或 IV 期病患。用药方法有数肌肉注射、抑止大肠杆菌用药、酪氨酸、制剂、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物（请注意所示 1）。

所示 1 前列腺癌管理系统用药的发展

1． 肌肉注射

尽管质子化多人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性前列腺癌的标准用药方案，中所位共存为 5.6～11 月底。由于既往研究者样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 抑止大肠杆菌用药

抑止大肠杆菌疗法是通过酪氨酸病患抑止大肠杆菌管理系统、提升抑止大肠杆菌接收者来结盟肝癌，理运用于大环境极好。由于前列腺癌是抑止大肠杆菌原性屈指可数的肝癌之一，近数十年该领域研究者最常， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被首肯理运用于于专门设计用药，2011 年开始抑止大肠杆菌原位类似物逐渐兴起，这些抑止大肠杆菌疗法有更高的质子化多人、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 用药晚期前列腺癌的效果仍未受益属实，FDA 首肯 IFNa 理运用于于专门设计用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 飞行测试（RCT），该飞行测试说明了高副作用 IFNa 必须顺延无罹患共存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对极小（n = 280）且研究者说明了药品致癌不强。之后的 RCTs 和其他研究者都并未属实 IFNa 能顺延远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该药品发挥发挥作用争议性的另一个原因就是其不堪重负的致癌发挥作用不堪重负降低了病患的共存恒星质量。预见研究者理应致力于鉴别受益于 IFN 用药的亚组群体，以避免无预见群体放弃故意的用药。以外推断出烷基（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和病变型病患的 RFS 和 DMFS。

注记 1 准备展开或已展开时的预防性前列腺癌专门设计用药的 III 期药理学飞行测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b解读仔细观察性研究者绕道OS, RFS, QoL, 致癌情况下R展开时间隔时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单抑止

解读1年高副作用私营化IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

C

展开时间隔时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单抑止

解读

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

F

展开时间隔时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单抑止

解读

1 年高副作用私营化 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

R

展开时间隔时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处置

1 年帕母单抑止

解读

口服

绕道

OS, RFS

情况下

R

展开时间隔时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单抑止和口服给定纳武单抑止

解读

1 年纳武单抑止和口服给定伊匹单抑止

绕道

OS, RFS

情况下

C

展开时间隔时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

解读

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

展开时间隔时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处置

1 年达尤特尼或曲美替尼

解读

口服

绕道

OS, RFS, 安全性

情况下

C

展开时间隔时间

2018

备注

R-招集，C-封闭，F-展开时，PEG-烷基化，IFN-酪氨酸，

OS-总共存，RFS-无罹患共存，QoL-共存用药

2) 制剂

前列腺癌制剂可诱导持续性的抑止大肠杆菌质子化以企图移出。前列腺癌细胞会注记达独有的特别抑止原，最理想的制剂是能值得注意所有特别抑止原外抑止原递呈细胞会（APC）鉴别并诱导充分的抑止大肠杆菌接收者。最初抑止原异质性和诱导的抑止大肠杆菌抑制相对较弱，此时制剂有可能更好地发挥发挥作用。

依靠免疫细胞会产生的制剂是值得注意的形体用药，但制备这些制剂耗费更长，这给同种异体制剂的理运用于留下了空间。既往药理学飞行测试说明了以外的同种异体制剂的每况愈下，有些甚至有可能有害，而免疫制剂大环境极好，2014 年 Wilgenhof 等依靠免疫树突螺旋状细胞会（DC）用药 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期于是又一有 1/3 病患无病共存且至少 50% 的病患生存者。

3) 抑止 CTLA-4 特异性

细胞会致癌 T 细胞会特别抑止原 4（CTLA-4）是抑止大肠杆菌原位复合物类似物，CTLA-4 混合 APC 能抑制 T 细胞会功能，进而削弱病患自身的抑止大肠杆菌质子化。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促成 T 细胞会诱导和于是又生。药理学医师需要警惕伊匹单抑止的病症，最常见于的不当质子化有数腹泻、息肉、脑细胞会副质子化（如脑下垂体机能有增无减、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外说明了伊匹单抑止非常大降低 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患哮喘受益了高度集中。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹单抑止理运用于于 III 和 IV 期不宜切除前列腺癌病患的用药。以外有数项药理学飞行测试仍在展开，以研究者不同副作用伊匹单抑止针对不同分阶段病患的。

4) 抑止 PD-1 特异性

程序性死去亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会注记面的 T 细胞会共抑制复合物。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后必须抑制过分的抑止大肠杆菌接收者，维持抑止大肠杆菌耐受。前列腺癌细胞会注记达 PD-L1 必须抑制 T 细胞会诱导和于是又生，抑止 PD-1 特异性必须阻断这一发挥作用。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 特异性的病症较少发生但致癌相当，主要的病症有数腹泻、息肉、肝炎甚至肝衰竭、遗传性哮喘、肾炎、病变有增无减以及瘙痒、瘙痒症等指甲致癌质子化。

2015 年 EMA 首肯抑止 PD-1 特异性纳武单抑止和帕母单抑止理运用于于用药不宜切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 首肯联合理运用于纳武单抑止和伊匹单抑止用药晚期前列腺癌。研究者属实纳武单抑止非常大降低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项特别药理学飞行测试比较抑止 PD-1 特异性与抑止 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特异性理运用于于可切除晚期前列腺癌病患的，以外飞行测试仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 类似物

平均 50% 的前列腺癌病患发挥发挥作用 BRAF 特异性，特异性与日照有关。酪氨酸的N-腺苷 BRAF 通过酪氨酸丝裂原诱导蛋白质腺苷（MAPK）渠道在细胞会于是又生中所发挥最主要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 渠道中所下游的酪氨酸腺苷。

研究者说明了 BRAF 类似物威罗菲尼和达尤特尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的病患产生浓烈的接收者，但 6～8 月底后病患不会出现耐药性和哮喘成效，这种耐药性部分是由于 BRAF 于是又酪氨酸或 MEK 特异性（请注意所示 2）。

联合理运用于 BRAF 类似物和 MEK 类似物必须顺延 PFS 和 OS，增加质子化多人。常见于的药品副质子化有数关节痛、疲劳、脱发、烦躁和腹泻，BRAF 类似物还能诱发肤负面影响，如瘙痒、铽、过分角化，甚至指甲。

所示 2 BRAF 类似物发生耐药性的数学模型

取而代之专门设计用药

取而代之专门设计用药不仅能提升实体的预后，还能降低外科手术切除多人和局部高度集中多人，其必须通过监测质子化和术后组织学展开分析，对取而代之专门设计用药不接收者的病患可以改用更更好的处置。预防性前列腺癌的取而代之专门设计用药还处在最初阶段，以抑止大肠杆菌用药为主，有数酪氨酸、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，特别药理学飞行测试仍在展开中所。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被首肯理运用于于用药晚期前列腺癌。T-VEC 必须在细胞会中所复制并刺激这些细胞会产生粒细胞会-上皮细胞会集落刺激生物体（GM-CSF），当这些细胞会氢化时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（取而代之）专门设计用药在晚期前列腺癌的极好引起了最常的追捧，大家都在翘首期待 III 期药理学飞行测试的验证结果，鉴于前期飞行测试仔细观察到的不当事件不堪重负影响病患生活恒星质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要赞许共存恒星质量的分析。

拍照注记征IP

编辑： 汪宇慧